Mutacje RAS w raku płaskonabłonkowym u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF

width=768Raki skóry płaskonabłonkowej i rogowiaka kolczystokomórkowego są częstymi objawami u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF. Metody
Przeprowadziliśmy analizę molekularną, aby zidentyfikować mutacje onkogenne (HRAS, KRAS, NRAS, CDKN2A i TP53) w zmianach od pacjentów leczonych wemurafenibem z inhibitorem BRAF. Przeprowadzono również analizę niezależnego zestawu walidacyjnego i badań funkcjonalnych za pomocą inhibitorów BRAF w obecności dominującej mutacji RAS.
Wyniki
Wśród 21 próbek nowotworów 13 miało mutacje RAS (12 w HRAS). W zestawie walidacyjnym złożonym z 14 próbek, 8 miało mutacje RAS (4 w HRAS). Tak więc, 60% (21 z 35) próbek zawierało mutacje RAS, z których najczęstszym było HRAS Q61L. Zwiększona proliferacja zmutowanych linii komórkowych HRAS Q61L eksponowanych na wemurafenib była związana z aktywacją kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) – sygnalizacja szlaku i aktywacja transkrypcji za pośrednictwem ERK. W mysim modelu karcynogenezy skóry, w której pośredniczy HRAS Q61L, analog wektamafenibu PLX4720 nie był inicjatorem ani promotorem karcynogenezy, ale przyspieszonym wzrostem uszkodzeń niosących mutacje HRAS, a wzrost ten był blokowany przez równoczesne leczenie inhibitorem MEK.
Wnioski
Mutacje w RAS, szczególnie w HRAS, występują często w raku skóry płaskonabłonkowej i rogowiaka kolczystokomórkowym, które rozwijają się u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mechanizm molekularny jest zgodny z paradoksalną aktywacją sygnalizacji MAPK i prowadzi do przyspieszonego wzrostu tych zmian. (Finansowane przez Hoffmann-La Roche i inne, numery ClinicalTrials.gov, NCT00405587, NCT00949702, NCT01001299 i NCT01006980.)
Wprowadzenie
Transwersja T ? A w pozycji 1799 BRAF (BRAF V600E) występuje u około 50% pacjentów z przerzutowym czerniakiem.1,2 BRAF V600E indukuje konstytutywną sygnalizację poprzez szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), stymulując komórkę rakową proliferacja i przeżywalność.2 Kliniczny rozwój inhibitorów onkogennego BRAF, określanych jako inhibitory BRAF typu I, które blokują aktywną konformację kinazy BRAF, doprowadził do wysokiego wskaźnika obiektywnych odpowiedzi nowotworu i poprawy ogólnego czasu przeżycia w porównaniu ze standardowym chemioterapia.3-5 Jednakże nieczerniakowe raki skóry – dobrze zróżnicowane raki skóry płaskonabłonkowej i rogowiaka kolczystokomórkowego – rozwinęły się u około 15 do 30% pacjentów leczonych inhibitorami BRAF typu I, takimi jak wemurafenib i dabrafenib (GSK-2118436) .3 4,6
Przeciwnowotworowa aktywność wemurafenibu wobec zmutowanych komórek BRAF V600E w hodowlach komórkowych, modelach zwierzęcych i ludziach jest związana z hamowaniem onkogennej sygnalizacji MAPK, o czym świadczy hamowanie fosforylowanego ERK (pERK), który jest aktywnym dalszym efektem BRAF, który jest aktywny. gdy są fosforylowane.3,7-11 Jednak inhibitory BRAF wywołują efekt odwrotny – to znaczy zwiększają pERK w liniach komórkowych z BRAF typu dzikiego, które mają aktywację szlaku w górę strumienia, takie jak onkogenne RAS lub kinaza tyrozynowa receptora o regulowanej w górę 12-14. Ta zależna od inhibitora RAF aktywacja sygnalizacji MAPK w komórkach typu dzikiego BRAF jest określana jako paradoksalna aktywacja szlaku MAPK15 i jest napędzana przez tworzenie dimerów RAF, które prowadzą do przekazywania sygnału przez CRAF, aw konsekwencji hiperaktywacji szlaku MAPK.
Badania modelowania raków skóry płaskonabłonkowej i rogowiaka kolczystokomórkowego u myszy sugerują, że guzy te rozwijają się z wieloetapowego procesu, w którym początkowe zdarzenie rakotwórcze (induktor rakotwórczości), kierowane przez chemiczne działanie rakotwórcze lub promieniowanie ultrafioletowe, poprzedzone jest wydarzeniem promującym nowotwór. 16 Zdarzeniem inicjującym w powszechnie stosowanym dwustopniowym modelu karcynogenezy skóry jest onkogenna mutacja kierowców w RAS, preferencyjnie w HRAS.17,18 U ludzi sporadycznie, dobrze zróżnicowane raki skóry płaskonabłonkowej i rogowiakowłókniaki zawierają mutacje HRAS z częstotliwością od 3 do 30%, 19,20, co jest rzadsze niż w modelu myszy. W niektórych z tych zmian u ludzi, receptorowe kinazy tyrozynowe, takie jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) 19, są nadaktywne, co również aktywowałoby RAS, aw konsekwencji sygnalizację MAPK. Inne doniesienia o zdarzeniach onkogennych w tych zmianach u ludzi obejmują częste mutacje lub delecje w TP53 21, 22 i gen kontrolny cyklu komórkowego CDKN2A.
Metody
Pacjenci i próbki uszkodzeń
Pacjenci uczestniczyli w badaniu dotyczącym zwiększenia dawki wemurafenibu (ClinicalTrials.gov number, NCT00405587), badania fazy 2 (NCT00949702), badania fazy 3 (NCT01006980) lub badania dotyczącego interakcji między lekami (NCT01001299). Wszyscy pacjenci mieli mutanta BRAF V600 z przerzutami czerniaka i otrzymywali 720 lub 960 mg wemurafenibu doustnie dwa razy dziennie
[patrz też: trycholog, ginekolog Warszawa, psycholog sportu ]
[więcej w: badania do celów sanitarno-epidemiologicznych, hipokrates gorzów, stomatolog warszawa centrum ]