Mutacje RAS w raku płaskonabłonkowym u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF AD 5

Uszkodzenia powstałe u myszy otrzymujących DMBA i TPA w monoterapii oraz w podanych DMBA, TPA i PLX4720 były podobne klinicznie i histologicznie, zgodnie z rogowaciczakami i dobrze zróżnicowanymi inwazyjnymi rakami skóry płaskonabłonkowej, a zmiany w obu grupach myszy miały mutacja HRAS Q61L (ryc. 6 w dodatkowym dodatku). Myszy, którym podawano samą DMBA i PLX4720, nie miały widocznych ani wyczuwalnych guzów (Figura 4). W tych badaniach związek analogowy stosowano zamiast wemurafenibu, ponieważ miał on doskonałą doustną dostępność biologiczną u myszy, podczas gdy dostępny preparat wemurafenibu miał słabą biodostępność, gdy był podawany drogą doustną lub dożylną (dane nie pokazane). Tłumienie rozwoju guza za pomocą inhibitora MEK
Komórki PDV są transformowanymi DMBA mysimi keratynocytami, które wyrażają HRAS Q61L.28 PLX4720 indukowane pERK i proliferację komórkową w komórkach PDV, a inhibitor MEK PD184352 blokował aktywację pERK przez PLX4720 (Fig. 7A i 7B w Dodatku Aneks). W modelu myszy, podawanie PD184352 tłumiło rozwój guza o 91% u myszy, którym podawano DMBA, TPA i PLX4720 (Figura 4), ale nie pośredniczyło w remisji nowotworów u myszy z ustalonymi guzami (Fig. 7C w Dodatku Uzupełniającym).
Dyskusja
RAS był pierwszym odkrytym onkogenem, w którym mutacje punktowe prowadziły do transformacji komórkowej.29 Chociaż mutacje RAS same zwykle skutkują starzeniem się komórek, w połączeniu z innymi zdarzeniami, które zmieniają kontrolę nad cyklem komórkowym i apoptozą, indukują transformację komórki.30 Zmutowane funkcje RAS jako onkogen kierowcy w około jednej trzeciej ludzkich nowotworów.31 Częstość występowania mutacji RAS w sporadycznych przypadkach raka płaskonabłonkowego lub rogowiaka złośliwego skóry nie jest znana, ale podobno mieści się w zakresie od 3 do 30%. 19,20 Nasze dane wskazują, że Mutacje RAS są obecne w około 60% przypadków u pacjentów leczonych wemurafenibem, co sugeruje, że wcześniejsze mutacje mogą powodować predyspozycje do rozwoju raka płaskonabłonkowego lub rogowiaka kolczystokomórkowego. Wyniki badań nad paradoksalną aktywacją MAPK przez inhibitory RAF przewidują wcześniejsze zdarzenia onkogenne, aktywujące mutacje w RAS lub mutacje lub amplifikacje w receptorowych kinazach tyrozynowych, które silnie podnoszą poziom kompleksów trifosforanu RAS-guanozyny przy braku mutacji BRAF V600E wzmagałoby przekazywanie sygnału przez szlak MAPK. 12-14 Nasze badania czynnościowe pokazujące aktywację szlaku MAPK aktywowaną przez HRAS w modelach raka płaskonabłonkowego traktowanych inhibitorami BRAF dostarczają dowodów, że toksyczność związana z hamowaniem BRAF może wynikać z paradoksalnej MAPK- aktywacja szlaku. Ostatnie badania wykazały, że oporność na wemurafenib może zależeć od receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak płytkopochodny czynnik wzrostu i receptory insulinopodobnego czynnika wzrostu .333 Wstępna amplifikacja genu EGFR w modelu komórkowym A431 również skutkowała paradoksalna sygnalizacja szlaku MAPK w testach funkcjonalnych, chociaż na poziomie niższym niż ten, który wywołuje onkogenny HRAS. Dane z modeli in vitro sugerują, że podobne mutacje lub amplifikacje receptorowych kinaz tyrozynowych mogą przyczynić się do rozwoju skórnych raków płaskonabłonkowych i rogowiaka kolczystokomórkowego w 40% próbek w naszych połączonych seriach, w których nie wykryto mutacji RAS.
Czas pojawienia się tych zmian po leczeniu wemurafenibem zdecydowanie różni się od raków wtórnych związanych z chemioterapią cytotoksyczną. W przypadku wemurafenibu, zmiany pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu terapii, podczas gdy nowotwory spowodowane genotoksycznym działaniem chemioterapii pojawiają się wiele lat po ekspozycji. Specyficzność wemurafenibu dla ograniczonej liczby kinaz, 8,10 wraz z naszym odkryciem, że mutacje RAS często występują w zmianach pojawiających się preferencyjnie w skórce uszkodzonej przez słońce, sugeruje, że wemurafenib może nie mieć bezpośredniego działania rakotwórczego, ale zamiast tego może nasilać istniejące wcześniej incydenty onkogenne .
W modelu karcinogenezy skóry, inhibitor BRAF PLX4720 doprowadził do paradoksalnej aktywacji szlaku MAPK i proliferacji keratynocytów transformowanych HRAS Q61L, ze zmniejszonym latencją i przyspieszonym wzrostem skórnych raków płaskonabłonkowych i rogowacenia szyjki macicy. PLX4720 sam nie był prawdziwym promotorem nowotworu, ponieważ nie mógł zastąpić TPA. Zamiast tego PLX4720 przyspieszył wzrost istniejących mutacji RAS-mutanta. Wzięte razem z klinicznymi obserwacjami i analizami funkcjonalnymi, nasze dane dostarczają poszlakowych dowodów sugerujących, że wemurafenib nie inicjuje nowotworzenia, ale raczej przyspiesza postęp istniejących przedklinicznych zmian rakowych z silnym potencjałem sygnałowym poprzedzającym MAPK Te odkrycia wyjaśniają, dlaczego zmiany zwykle rozwijają się wcześnie po leczeniu wemurafenibem i tylko w podgrupie pacjentów.
Podsumowując, nasze dane dostarcza
[więcej w: trycholog, ginekolog Warszawa, laryngolog ]
[więcej w: masaż kontralateralny, shih tzu olx, histigen cena ]