Mutacja GGPS1 i nietypowe zlamania kosci udowej z bisfosfonianami

Nietypowe złamania kości udowej są związane z długotrwałym leczeniem bisfosfonianami.1,2 Jednakże mechanizmy leżące u podstaw pozostają niejasne. Przebadaliśmy trzy siostry, które miały atypowe złamania kości udowej po otrzymaniu różnych doustnych bifosfonianów przez 6 lat. Dwie z sióstr miały jedno złamanie (w wieku 64 i 73 lata), a jedno miało obustronne złamania (jedna w wieku 60 lat, a druga w wieku 61 lat). Biorąc pod uwagę niską częstość występowania atypowych złamań kości udowej w populacji ogólnej (5,9 na 10 000 osobolat), 3 postawiliśmy hipotezę, że te siostry mogą mieć podłoże genetyczne, które przyczyniły się do tych złamań. Figura 1. Figura 1. Wysoki stopień zachowania odpowiedniej sekwencji aminokwasowej GGPPS w wielu gatunkach. Pokazano wyrównanie regionu zawierającego resztę D188 (strzałka) w białku syntazy pirofosforanu geranylgeranylu kodowanego przez GGPS1 u różnych gatunków. Oczekuje się, że mutac ja ta poważnie zahamuje aktywność enzymu przez zaburzenie miejsca wiązania Mg2 +, które jest krytyczne dla wiązania substratu pirofosforanu farnezylu i dla katalizy.5 Mutacja ta mogłaby zaburzyć strukturę drugorzędową ?-helisy (pokazaną powyżej odpowiadających sekwencji ). Liczby po każdym gatunku wskazują pierwszą zidentyfikowaną resztę odpowiedniego białka. Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego eksonu, aby wykryć możliwe wspólne warianty genetyczne związane z ich pozornym zwiększonym ryzykiem. Ponadto przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego egzema u trzech niespokrewnionych pacjentów z atypowymi złamaniami kości udowej, z których każdy przyjmował bisfosfoniany przez ponad 5 lat. Priorytetowo traktowaliśmy rzadkie niesynonimowe mutacje w wariancie filtrowania i rozważano tylko mutacje, które były wspólne dla trzech sióstr. Nie stwierdzono mutacji homozygotycznych ani w genach zawierających mutacje w obu chromosomach (związek heteroz ygotyczny). Zakładając, że w grę wchodził model dominujący, wykryliśmy 37 rzadkich mutacji (w 34 genach), w tym nowatorską substytucję p.Asp188Tyr w enzymie syntazy pirofosforanu geranylgeranylu (GGPPS), która jest miejscem hamowania przez bisfosfoniany w szlaku mewalonianowym. 4 Wariant znajdujący się w pozycji genomowej g.235505746G ? T na chromosomie (GRCh37 / hg19) w GGPS1 miał najlepszy wynik ochrony i nie był opisany w żadnej z dostępnych baz danych. Oczekiwano, że ten wariant poważnie osłabi aktywność enzymatyczną (Figura 1). Ponadto, gen kodujący podrodzinę rodziny A rodziny (CYP1A1) cytochromu P-450, który bierze udział w metabolizmie sterydów, był także zmutowany we wszystkich trzech siarkach iu jednego z niepowiązanych pacjentów, co sugeruje, że może to być inna potencjalna podatność. gen dotyczący atypowych złamań kości udowej związanych z bisfosfonianami. Dodatkową mutację w genie kodującym moksalanową dekarboksylazę difosfo ranu (MVD) wykryto u jednego niespokrewnionego pacjenta. Analiza szlaku zmutowanych genów wykazała wzbogacenie szlaku biosyntezy izoprenoidu (GO: 0008299), który obejmuje GGPS1, CYP1A1 i MVD (P <0,001). Spekulujemy, że inne zidentyfikowane warianty mogą również brać udział w podatności na atypowe złamania kości udowej związane z bisfosfonianami. Takie warianty obejmują zmiany missense w genie kodującym fibronektynę (FN1) oraz w genach kodujących synaptyczny homolog SL2 z genu synaptycznego Rho (SYDE2) i czynnik wymiany nukleotydowej neuronalnej guaniny (NGEF); te ostatnie dwa białka są regulatorami małych GTPaz. Spekulujemy, że nasze wyniki mogą wspierać model, w którym kumulacja wariantów wrażliwości (w tym niektórych w odpowiednich genach, w szczególności GGPS1) może prowadzić do możliwego genetycznego składnika predyspozycji do atypowych złamań kości udowej. Neus Roca-Ayats, mgr inż. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedad es Raras (CIBERER), Barcelona, Hiszpania Susana Balcells, Ph.D. Uniwersytet w Barcelonie, Barcelona, Hiszpania Nat?lia Garcia-Giralt, Ph.D. Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), Barcelona, Hiszpania Maite Falcó-Mascaró, mgr inż. Núria Martínez-Gil, mgr inż. Josep F. Abril, Ph.D. Uniwersytet w Barcelonie, Barcelona, Hiszpania Roser Urreizti, Ph.D. CIBERER, Barcelona, Hiszpania Joaquín Dopazo, Ph.D. CIBERER, Walencja, Hiszpania José M. Quesada-Gómez, MD, Ph.D. CIBERER, Cordoba, Hiszpania Xavier Nogués, MD, Ph.D. CIBERFES, Barcelona, Hiszpania Leonardo Mellibovsky, MD, Ph.D. Institut Hospital del Mar d Investigacions M?diques, Barcelona, Hiszpania Daniel Prieto-Alhambra, MD, Ph.D. James E Dunford, Ph.D. Muhammad K. Javaid, MB, BS, Ph.D. University of Oxford, Oxford, Wielka Brytania R. Graham Russell, MD, Ph.D. University of Sheffield, Sheffield, Wielka Brytania Daniel Grinberg, Ph.D. CIBERER, [hasła pokrewne: kardiolog, lekarz sportowy, stomatolog ] [patrz też: apopatram, usg kończyn dolnych, olx barlinek ]