Leczenie podtrzymujące Olaparib w raku jajnika nawracającym na platynę

width=760Olaparib (AZD2281) jest doustnym inhibitorem polimerazy poli (adenozyno-difosforanu [ADP] -bobozy), który wykazuje działanie przeciwnowotworowe u pacjentów z surowiczym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości z lub bez mutacji w linii germinalnej BRCA1 lub BRCA2. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowane badanie kliniczne fazy 2 z podwójnie ślepą próbą i placebo, w celu oceny leczenia podtrzymującego olaparybem u pacjentów z rakiem jajnika z nadwrażliwością na platynę, z nawrotami, o wysokim stopniu złośliwości, którzy otrzymali dwa lub więcej schematów leczenia opartego na platynie i mieli częściowa lub pełna odpowiedź na ich najnowszy reżim oparty na platynie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olaparyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w wytycznych dotyczących guzów litych.
Wyniki
Spośród 265 pacjentów poddanych randomizacji 136 zostało przydzielonych do grupy olaparibu, a 129 do grupy placebo. Przeżycie wolne od progresji było istotnie dłuższe w przypadku olaparibu niż w przypadku placebo (mediana, 8,4 miesiąca w porównaniu do 4,8 miesiąca od randomizacji po zakończeniu chemioterapii, współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,35, 95% przedział ufności [CI], 0,25 do 0,49; P <0,001). Analiza podgrup przeżycia bez progresji wykazała, że niezależnie od podgrupy, pacjenci z grupy olaparibu mieli mniejsze ryzyko progresji. Zdarzenia niepożądane częściej zgłaszane w grupie otrzymującej olaparyb niż w grupie placebo (o ponad 10% pacjentów) to nudności (68% vs. 35%), zmęczenie (49% vs. 38%), wymioty (32% vs. 14%) i niedokrwistość (17% w porównaniu z 5%); większość działań niepożądanych to stopień lub 2. Przeprowadzono tymczasową analizę całkowitego czasu przeżycia (38% dojrzałości, co oznacza, że 38% pacjentów zmarło) nie wykazało istotnych różnic między grupami (stosunek ryzyka do olaparybu, 0,94, 95% CI, 0,63 do 1,39, P = 0,75).
Wnioski
Olaparib jako leczenie podtrzymujące znacząco poprawił przeżycie bez progresji u pacjentów z wrażliwym na platynę, nawrotowym, surowiczym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości. Analiza pośrednia nie wykazała ogólnych korzyści związanych z przeżyciem. Profil toksyczności olaparibu w tej populacji był zgodny z profilem we wcześniejszych badaniach. (Finansowane przez AstraZeneca; ClinicalTrials.gov number, NCT00753545.)
Wprowadzenie
Rak jajnika jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów ginekologicznych w świecie zachodnim.11 Około 80% pacjentów z nowo rozpoznanym rakiem jajnika reaguje na chemioterapię na bazie platyny. Jednak u większości pacjentów występują nawroty, a odpowiedzi na późniejsze terapie są na ogół krótkotrwałe.2-6 Wykazano, że chemioterapia podtrzymująca w ramach leczenia pierwszego rzutu przedłuża kontrolę nad rakiem jajnika 7, a kontrola choroby została również przedłużona wraz z połączenie bewacizumabu i chemioterapii u pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu8,9 oraz u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika z nawrotem 10. Jednak potrzebne są nowe metody leczenia, ponieważ większość pacjentów w końcu ma nawrót.
Kobiety z mutacją w linii płciowej w BRCA1, BRCA2 lub obu (BRCA1 / 2) mają zwiększone ryzyko raka jajnika, w szczególności najczęstszego typu, inwazyjny rak o wysokim stopniu złośliwości.11 Około 15% nabłonkowych nowotworów jajnika ma niedobór rekombinacji homologicznej naprawa, dzięki mutacjom w BRCA1 / 2.12,13 U maksymalnie 50% pacjentów z wysokojakościowymi guzami surowiczymi komórki nowotworowe mogą wykazywać niedobór rekombinacji homologicznej w wyniku mutacji genów BRCA1 / 2 nabytych w linii zarodkowej lub somatycznej, inaktywacja epigenetyczna BRCA1 lub defekty ścieżki homologicznej rekombinacji, które są niezależne od BRCA1 / 2.14. Wyciszanie lub dysfunkcja genów w szlakach powiązanych z BRCA1 / 2 prowadzi do fenotypu BRCA podobnego do fenotypu wynikającego z mutacji właściwych w BRCA1 / 2. Badania mikromacierzy w surowiczym nabłonkowym raku jajnika zidentyfikowali profil ekspresji genów BRCA, który wydaje się korelować z reakcją na chemioterapię opartą na platynie i inhibitory polimerazy (adenozyno-difosforanowe [ADP] -bobozy) (PARP).
PARP odgrywa kluczową rolę w naprawie pęknięć pojedynczych nici DNA, poprzez ścieżkę do wycinania zasad i proponuje się, aby PARP utrzymywała maszynę naprawczą o niskiej wierności niehomologicznie wiążącym DNA w teście 17. hamowanie prowadzi do tworzenia dwuniciowych pęknięć DNA, które nie mogą być dokładnie naprawione w nowotworach z niedoborem rekombinacji homologicznej, 18,19 z powodu nieprawidłowej aktywacji naprawy o niskiej wierności, w której pośredniczy niehomologiczne przyłączanie końca, 17 koncepcja znana jako syntetyczna letalność20. Olaparib (AZD2281) jest silnym doustnym inhibitorem PARP, który indukuje syntetyczną letalność w komórkach nowotworowych z
[patrz też: psycholog sportu, stomatologia dziecięca, stomatolog poznań ]
[więcej w: makrocytoza, terapia psychologiczna warszawa, molsidomina ]