Leczenie podtrzymujące Olaparib w raku jajnika nawracającym na platynę AD 5

Więcej pacjentów w grupie olaparibu miało przerwania lub zmniejszenie dawki (odpowiednio 27,9% i 22,8%) w wyniku zdarzeń niepożądanych, w porównaniu z grupą placebo (8,6% i 4,7%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi, które powodowały przerwy lub zmniejszenie dawki olaparybu były wymioty, nudności i zmęczenie. Zdarzenia niepożądane, które doprowadziły do trwałego przerwania leczenia, wystąpiły u trzech pacjentów otrzymujących olaparyb (jeden z każdym z kołataniem serca i mięśniobóle, rumieniowata wysypka i nudności i niedrożność w jelicie cienkim) oraz u jednego pacjenta otrzymującego placebo (nudności); wszystkie te działania niepożądane miały stopień 2 i zostały uznane przez badacza za związane z leczeniem, z wyjątkiem niedrożności stopnia 4 w jelicie cienkim. Zgłoszone przez pacjenta wyniki
Nie stwierdzono znaczących różnic między grupami w zakresie objawów związanych z chorobą lub szybkości poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzonej ocenami w ramach oceny funkcjonalnej terapii nowotworowej (FACT) – kwestionariusz wegetarianski, ogólnoukładowa FACT-National Cancer Network Indeks Objawów Owarowych oraz Indeks Wyników Próby (Tabela 3 w Dodatku Dodatkowym) .29 Czas do pogorszenia każdego z tych punktów końcowych był krótszy w przypadku olaparybu niż w przypadku placebo; jednak różnica nie była znacząca (Tabela 4 w Dodatku Uzupełniającym).
Dyskusja
To randomizowane badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z nawracającym, wrażliwym na platynę, surowiczym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości było ukierunkowane na histologicznie i fenotypowo zdefiniowaną podgrupę pacjentów, którzy mają komórki nowotworowe, które są wysoce wzbogacone w niedoborze rekombinacji homologicznej. W tej populacji leczenie podtrzymujące olaparybem w dawce 400 mg dwa razy na dobę znacząco poprawiło czas przeżycia wolnego od progresji w porównaniu z placebo. Ponadto niższe ryzyko progresji choroby związane z leczeniem olaparybem było spójne we wszystkich analizowanych podgrupach (Figura 2B). U pacjentów otrzymujących olaparyb zauważono również istotną korzyść w drugorzędowych punktach końcowych do progresji, ocenioną za pomocą wytycznych RECIST lub poziomu CA-125, w zależności od tego, która z tych wartości wykazała wcześniejszą progresję, oraz zmiany wielkości guza po 24 tygodniach. Identyczne współczynniki ryzyka dla pierwotnego punktu końcowego przeżycia wolnego od progresji, zgodnie z wytycznymi RECIST, oraz dla punktu końcowego progresji wtórnej, który również zawierał obiektywne pomiary CA-125 dodatkowo potwierdzają zasadność znaczącej poprawy przeżycia wolnego od progresji. Jednak zaobserwowana korzyść w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji nie przełożyła się na ogólną korzyść z przeżycia w czasie tymczasowej analizy całkowitego przeżycia. Nasze dane nie mogą uwzględniać różnic, które mogą istnieć między pacjentami z mutacjami germinalnymi BRCA a tymi z fenotypem BRCAness; ważne będzie, aby odpowiedzieć na te pytania przy ostatecznej analizie ogólnego przeżycia.
Istnieje potrzeba identyfikacji biomarkerów, aby wybrać pacjentów do tej terapii. Identyfikacja biomarkerów dla niedoboru rekombinacji homologicznej może być okazją do skierowania inhibitorów PARP do odpowiedniej populacji. Ostatnie badania wykazały, że powstawanie ognisk Rad51 korelowało z odpowiedzią in vitro na hamowanie PARP w pierwotnych komórkach nabłonkowego raka jajnika30. Rad51 bierze udział w naprawie rekombinacji homologicznej; jest relocalized do jądra w odpowiedzi na uszkodzenie DNA, tworząc odrębne ogniska, które są uważane za zespoły białek wymagane do naprawy rekombinacji homologicznej.
Profil toksyczności olaparibu w tej populacji pacjentów był zgodny z profilem opisanym w poprzednich badaniach klinicznych.24,25,31 Większość działań niepożądanych miała stopień 1. lub 2. i nie wymagała przerw w leczeniu. Modyfikacje dawki były częstsze w grupie olaparibu; jednak przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych było rzadkie, a przestrzeganie zaleceń terapeutycznych było wysokie. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami badanymi w punktach końcowych pod względem objawów lub jakości życia związanej ze zdrowiem.
Mediana przeżycia wolnego od progresji 4,8 miesiąca od randomizacji w grupie placebo była krótsza niż oczekiwane przeżycie wolne od progresji określone w protokole (9 miesięcy). W czasie opracowywania badania nie było danych z badań dotyczących leczenia podtrzymującego u pacjentów z nawrotem raka jajnika reagującego na platynę, które dostarczyłyby podstawy do oszacowania przeżycia wolnego od progresji w grupie placebo. Jednak obserwowana wartość 4,8 miesiąca jest zgodna z ostatnio opublikowanymi danymi z badań dotyczących leczenia podtrzymującego w podobnych populacjach pacjentów (5,8 miesiąca i 2,8 miesiąca), 32,33 sugerujących, że czas przeżycia bez progresji w grupie placebo w naszym badaniu był zgodny. z tym oczekiwanym.
Ponieważ tylko pacjenci z
[więcej w: gdynia psycholog, Psycholog, stomatolog poznań ]
[hasła pokrewne: gabinet psychoterapii kraków, histigen, kraniektomia ]