Deplecja przeciwcial przez Bortezomib w trombotycznej maloplytkowosci Purpura

Przeciwciała hamujące przeciw ADAMTS13, enzymowi metaloproteinazy, który rozszczepia czynnik von Willebranda, są związane z większością niefamilicznych przypadków zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP). Terapeutyczna wymiana osocza ma na celu usunięcie autoprzeciwciał przy jednoczesnym uzupełnianiu poziomów ADAMTS13.1 Często wymagana jest immunosupresja wspomagająca, która może obejmować selektywne zubażanie komórek B za pomocą rytuksymabu.1,2 Tutaj przedstawiamy przypadek ostrego TTP, w którym choroba była oporna na wymianę osocza i immunosupresja. Późniejsze leczenie bortezomibem z inhibitorem proteasomu spowodowało szybką odpowiedź kliniczną związaną ze zubożeniem in vivo autoprzeciwciał przeciw ADAMTS13.
Ryc. 1. Ryc. 1. Najważniejsze zdarzenia w badaniu klinicznym i wyniki laboratoryjne. Panel A pokazuje oś przebiegu klinicznego pacjenta ze strzałkami wskazującymi punkty interwencji. Częstotliwość wymiany osocza (PEX) jest wskazywana przez szare słupki, a wyniki badań laboratoryjnych na poziomy ADAMTS13 i autoprzeciwciał przeciw ADAMTS13 (inhibitor) przedstawiono poniżej wykresu. Panel B pokazuje analizę cytometrii przepływowej próbki z biopsji szpiku kostnego otrzymanej w 25 dniu, wykazując wirtualną nieobecność komórek B CD19 +. Panel C pokazuje rozproszone komórki plazmatyczne CD138 + zidentyfikowane na barwieniu immunohistochemicznym próbki szpiku kostnego. Cyclo oznacza cyklofosfamid, dehydrogenazę mleczanową LDH, Me-PNL metyloprednizolon, NACN-acetylocysteinę, ND nie sporządzono i Ritux rytuksymab.
53-letnia kobieta miała gorączkę, bóle głowy, ogniskowe objawy neurologiczne i hemolizę mikroangiopatyczną bez zaburzeń czynności nerek i biegunki. Aktywność ADAMTS13 była niewykrywalna, z poziomem autoprzeciwciał ADAMTS13 3,2 jednostek Bethesda (BU). Leczenie rozpoczęto od codziennej wymiany osocza i prednizolonu (w dawce mg na kilogram masy ciała) (Figura 1A). Leki przeciwpłytkowe zostały wstrzymane z powodu przerywanej meleny. Niestety stan pacjenta pogorszył się pomimo zwiększenia reżimu wymiany osocza do dwóch razy dziennie (8 litrów na dzień) i podawania pulsowego metyloprednizolonu (całkowita dawka, 3 g, a następnie ciągły wlew 120 mg na dzień).
W dniu 9 pacjent został przyjęty na oddział intensywnej terapii z postępującym upośledzeniem neurologicznym wymagającym intubacji dotchawiczej. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego wykazało rozlane mikrokrapy mózgowe i zawał mózgu-2 mm. Kontynuowano dalszą immunosupresję, w tym cyklofosfamid (łącznie 2,5 g) i rytuksymab (375 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała tygodniowo przez 4 tygodnie). Infuzję N-acetylocysteiny (2,5 g na dzień) rozpoczęto na podstawie doniesienia o skuteczności u myszy podatnych na TTP.3 Jednakże pacjent pozostawał zależny od wymiany osocza bez poprawy klinicznej iz utrzymującym się mianem autoprzeciwciała wy noszącym 2,2 BU w dniu 22. Uwolniono splenektomię, ale nie wykonano jej z powodu opornej małopłytkowości i niedawnego zawału mózgu-łodygi.
Próbka z biopsji szpiku kostnego uzyskana w 25 dniu wykazała obiektywny dowód na skuteczność usuwania limfocytów B na cytometrii przepływowej (Figura 1B). Postulowaliśmy zatem, że resztkowe autoprzeciwciała pochodziły z komórek plazmatycznych i odnotowały rozproszone komórki plazmatyczne dodatnie pod względem CD138 w próbce biopsyjnej (Figura 1C). Po ocenie instytucjonalnej uzyskano współczujący dostęp do bortezomibu, a leczenie podawano zgodnie z wcześniej opublikowanymi harmonogramami zubożania alloreaktywnych przeciwciał HLA w przeszczepach narządów litych (cztery dawki 1,3 mg na metr kwadratowy rozpoczęto w dniu 27). zmniejszenie hemolizy, a następnie odzyskanie liczby płytek krwi i poprawa neurologiczna. Pacjent został odstawiony od glikokortykosteroidów, a wymianę plazmy przerwano w dniu 56. Pac jent został wypisany do rehabilitacji w 60. dniu.
Postawiliśmy hipotezę, że obserwowana przez nas poprawa kliniczna wynikała z indukowanego bortezomibem wyczerpywania się resztkowych autoreaktywnych komórek B i komórek plazmatycznych. Obserwacja ta powinna być dalej oceniana w formalnych badaniach klinicznych.
Jake Shortt, MB, Ch.B., Ph.D.
Danielle H. Oh, BHB, MB, Ch.B.
Stephen S. Opat, MB, BS
Monash Medical Center, Melbourne, VIC, Australia
jake. org.au
Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.
4 Referencje1. George JN. Jak leczyć pacjentów z zakrzepową plamicą małopłytkową: 2010. Blood 2010; 116: 4060-4069 [Erratum, Blood 2011; 117: 5551.]
Crossref Web of Science Medline
2. Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, Lammle B, George JN Przeżycie i nawrót choroby u pacjentów z zakrzepową plamicą małopłytkową. Blood 2010; 115: 1500-1511
Crossref Web of Science Medline
3. Chen J, Reheman A, Gushiken FC, i in. N-acetylocysteina zmniejsza wielkość i aktywność czynnika von Willebranda w ludzkim osoczu i mys [podobne: Warszawa ginekolog, kardiolog, ginekolog Warszawa ]

[patrz też: ośrodek uzależnień warszawa, ile lat trwają studia medyczne, masło kakaowe nierafinowane ]